Gallardo inició su rol como entrenador en Nacional de Uruguay, el club donde se retiró como jugador, y se consagró campeón en la temporada 2011/2012. Su vuelta a River se produjo el 6 de junio de 2014, en reemplazo del renunciante Ramón Ángel Díaz, para marcar un antes y después en el club.

El "Muñeco" dirigió a River en 425 partidos oficiales, con 228 victorias, 111 empates y 86 derrotas, lo que equivale a un 62% de efectividad, con 14 títulos.

Su primer título lo logró en la Copa Sudamericana 2014, que puso fin a una sequía de 17 años sin una consagración internacional en River. La gran alegría estuvo acompañada de la eliminación a Boca en semifinales, con el recordado gol de Leonardo Pisculichi y el penal atajado de Marcelo Barovero a Emmanuel Gigliotti, en el Monumental.

Luego, el River de Gallardo ganó la Copa Libertadores 2015, en otro cruce con Boca que finalizó con la expulsión de su eterno rival en octavos de final por la agresión a jugadores de River con gas pimienta. Ese año también ganó la Recopa Sudamericana (ante San Lorenzo) y la Copa Suruga Bank en Japón.

Al año siguiente, el "Millonario" ganó su segunda Recopa Sudamericana (ante Independiente Santa Fe de Colombia) y la Copa Argentina.

En 2017, River repitió en la Copa Argentina y esa conquista lo clasificó a la Copa Libertadores de 2018 que se definió con la histórica final con Boca en Madrid, con el 3-1. Ese año también registró la victoria 2-0 ante Boca en la Supercopa Argentina que se jugó en Mendoza.

El "Millonario" ganó la Recopa Sudamericana 2019 ante Atlético Paranaense y a fin de ese año la Copa Argentina, luego del mal trago con la final perdida ante Flamengo de Brasil en Copa Libertadores.

Para 2021, luego del parate prolongado por la pandemia de coronavirus, Gallardo obtuvo su primer y único campeonato argentino, la Liga Profesional de Fútbol, y se quedó con el Trofeo de Campeones en la goleada ante Colón por 4-0.

Gallardo es el DT que más títulos ganó en un mismo club en el fútbol argentino: 14. Lo siguen Carlos Bianchi (Boca) y Ramón Díaz (River) con 9; José María Minella (River) con 8 y Ángel Labruna (River) y Bianchi (Vélez) con 6.

De los entrenadores argentinos, quedó a uno de Helenio Herrera (16) en cuanto a títulos obtenidos en primera división y seleccionados. El "Muñeco" tiene 15, misma marca que Bianchi y Ramón Díaz, seguido de Guillermo Stábile (13).

El "Muñeco" hizo historia en River, a tal punto que igualó a Labruna, con 22, en calidad de campeonatos logrados como jugador y entrenador. Superó a Carlos Peucelle, Minella y Ramón Díaz (14) y Leonardo Astrada (13).